BCG 初治高風險非肌層侵犯性膀胱癌中，中期臨床終點對整體存活的替代性

導讀：BCG 初治高風險非肌層侵犯性膀胱癌中，中期臨床終點對整體存活的替代性

近年 BCG 初治高風險非肌層侵犯性膀胱癌（HR-NMIBC）試驗常將免疫治療加到 BCG，並以 event-free survival（EFS）作為主要終點；但 EFS 或 progression-free survival（PFS）是否能替代 overall survival（OS），在此族群尚未被驗證。本研究回溯分析 18 個國際中心於 2001–2025 年治療的 BCG-naïve HR-NMIBC 病人，並以 International Bladder Cancer Group 標準定義「adequate BCG exposure」作為治療對比。共 3384 名病人納入資料庫，其中 3153 人進入 12 個月 landmark 分析；2697 人（85.5%）接受 adequate BCG。中位追蹤 50 個月（IQR 17–77）。方法上，研究使用 inverse probability of treatment weighting（IPTW）與 Cox 模型評估 adequate BCG 對 OS、PFS event、EFS event 的影響，並以 adapted Prentice criteria 及 emulated two-stage meta-analytic framework 檢驗替代性，包括個人層級 Kendall’s τ 與 500 次 random pseudo-trial replication 的 pseudo-trial 層級 R2。結果顯示，adequate BCG 與較佳 OS 相關（HR 0.63，95% CI 0.47–0.83），也與較低 PFS events（HR 0.46，95% CI 0.37–0.58）與 EFS events（HR 0.48，95% CI 0.40–0.58）相關。PFS 與 EFS 均獨立與 OS 相關，且個人層級關聯強：PFS 的 τ=0.79（95% CI 0.75–0.83），EFS 的 τ=0.71（95% CI 0.66–0.75）。然而，將 PFS 或 EFS 納入調整後，並未完全削弱 BCG 對 OS 的效果；pseudo-trial 層級替代性僅中等，median R2 分別為 PFS 0.60、EFS 0.51，且低於預設充分替代性的門檻 ≥0.70。作者將本研究定位為 exploratory、hypothesis-generating，提醒臨床醫師在解讀以 EFS 或 PFS 驅動的 BCG-naïve HR-NMIBC 試驗時，應避免直接等同於 OS 獲益。

臨床意義

這篇研究的臨床價值在於提醒我們：在 BCG-naïve HR-NMIBC，新藥或合併治療試驗若只看到 EFS/PFS 改善，不能自動解讀為 OS 獲益。這是大型多中心回溯性、方法學嚴謹但探索性／假設生成的證據，適合用來校準臨床試驗判讀與病人溝通，而非直接改變個別治療決策。

重點整理

• 18 個國際中心、3384 名 BCG-naïve HR-NMIBC 病人中，3153 人進入 12 個月 landmark 分析。
• Adequate BCG 與較佳 OS 相關：HR 0.63，95% CI 0.47–0.83。
• Adequate BCG 也與較低 PFS events（HR 0.46，95% CI 0.37–0.58）與 EFS events（HR 0.48，95% CI 0.40–0.58）相關。
• PFS 與 OS 的個人層級關聯強（τ=0.79），EFS 與 OS 亦強（τ=0.71）。
• Pseudo-trial 層級替代性未達預設門檻：PFS median R2 0.60、EFS median R2 0.51，低於 ≥0.70。